大雨前来到广东科学中心。

天空不断变化。

广东科学中心位于大学城小谷围岛的最西端。在2008年9月27日正式对公众开放。

该中心南、北临江。从正面看，像一只灵动的科学“发现之眼”；侧面看，像一支整装待发的“舰队”；俯瞰整个建筑，酷似一朵盛开的木棉花，是我国“绿色建筑”代表工程，广州市的标志性建筑。

馆内设有儿童天地、实验与发现、数码世界、交通世界、绿色家园、飞天之梦、人与健康、感知与思维8个常设主题展区。馆外也有不少可玩的东西。

比如这个绕了好几十米的传声筒，足足玩了半个小时。

还有这个齿轮和机械的原理。

这个不知道是什么，造型蛮酷的。

滑轮的原理。

后来下大雨了。

就躲进馆里了。

遇见了爱因斯坦。

和甲骨文式的天花。

探索和发现。

地动仪和宇宙中的一堆的星星。讲解的我口水都干了。

交通的世界。腿也累了。

窗外雨停了。

月月掉了第一颗牙。“月月长大拉。”我学着医生常说的一句话。

收集了她最近画的一些画。喜欢她的色彩。我常常跟她说尽可能地多画一些细节，因为，上帝存在于细节之间(God is in the details,Chapter 12)呢。这是《乔布斯传》里挺喜欢的一句话。

我不懂美术，但会让她留意她要表达的方式,也就是时刻注意自己的作品与看你这副画的“读者”之间的互动，以及由此所构成的空间。

主题的人物、QQ小企鹅，是在另一张纸画好，用胶水剪贴到背景画儿上，不在同一平面上，制造了视觉上的错落和空间感，而整体画儿跟外围世界又构成了新的空间，令这样一幅简单的画有了新意。

还有很宫崎骏风格的线条。

齐天大圣乘愤怒小鸟号下西洋。

这幅画里一共藏了10个茄子。

当然，《乔布斯传》里面提到“大道至简”（less is more)也是至真的道理。我喜欢这张的留白，还有加上去的影子。那是在我跟月月读了最新一期《认知美术》杂志对明暗对比的介绍后，她很快运用到她的作品上。

这两篇文章能约回来实属不易。

在药审中心高层领导的指挥下，多位在DIA年会上主讲的审评员老师——陈震、康彩练、王庆利博士在会后不到48小时内，把自己的演讲报告整理成文，效率之高令人佩服。

整理录音，通常这应该是编辑的活儿，然而考虑到政策法规和技术性，如此专业的稿件只能出自专家之手。文章出来后，你会发现，跟他们的报告发言一样严谨扎实，可谓速度和质量并重。

我做一编者按借题发挥。

再次感谢。

编者按：药品审评是以安全、有效、质量可控为基本原则，采用发现问题、分析问题、解决问题的工作思路，基于药品研发单位提交的研究数据，结合深入的文献调研分析，把握着品种的特点和关键技术点，在此基础上评价具体研究项目的科学性、研究工作的全面性和系统性，对品种提出科学合理的技术意见。

负责全国药品注册管理的技术审评机构——药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE）为药品注册提供技术支持，是保证13亿国人用药安全有效的核心部门。有人形象地比喻，药审中心相当于SFDA的“医学部”，掌握着新药审批的核心命脉。随着科学发展观学习的深入，该中心核心功能的技术性逐渐为人们所认知和接受。

在刚刚闭幕的第四届药物信息协会（DIA）中国年会上，一批来自中国药审中心的高级审评员就中外研发机构共同关心的话题进行了详尽的阐述，本报特约各审评员将其报告整理成文，以飨读者。

创新药和仿制药审评的基本考虑及策略调整

■SFDA药品审评中心化药药学一部副部长 陈震

创新药和仿制药具有不同的研发思路和特点。创新药的研发是从未知开始,通过系统、规范、有针对性的临床前研究以及临床研究逐步获取安全性、有效性信息，并在研发过程中不断积累化学、生产和质量控制（CMC）方面的知识和信息，最终依据所获得的安全性、有效性信息评估药物在特定用法用量下对特定人群的利益/风险比，同时基于研发过程中积累的CMC信息建立上市药品的质量控制体系。

仿制药是在安全性、有效性已经得到确认的已上市原研药品基础上开发的替代产品，可以说是原研药品的化学“克隆”；仿制药的研发首先要对原研产品的质量特性进行深入的研究和分析，并以原研产品的质量特性为目标进行处方工艺的开发，通过人体生物等效性试验（BE试验）证明研制产品和原研产品生物等效后，最终确定处方工艺并建立质量控制体系。

仿创药审评策略有别

创新药和仿制药的研发特点不同，审评机制和策略亦应不同。药品审评中心在2011年的组织机构调整中，首次设置了两个药学审评部门，分别负责新药和仿制药的药学审评。此后，又调整了审评任务管理通道，在国内引入了IND申请（新药临床试验）、NDA申请（新药生产上市）、ANDA申请（仿制药）等国际通用的概念。其目的是在遵从现行法规注册分类管理要求的前提下，探索构建基于各类药品研发规律的审评任务管理分类，为调整审评策略、建立科学的创新药和仿制药审评机制奠定基础。

在我国构建完善的创新药IND机制还有很长的路要走。现阶段，药审中心调整创新药审评策略、推动构建科学的IND机制的重点工作主要有两个方面。其一是加强临床研究过程中及上市后的风险控制，积极推动构建各利益相关方共同参与的风险管控机制；其二是对处于不同临床研究阶段的创新药，制定各专业的审评策略，并通过审评模板形式予以固化，以保证审评要求和研发阶段相适应。目前，创新药药学审评策略的调整已有了一些进展。

化学药IND申请

创新药药学研发具有如下特点：一是阶段性，即生产规模随研发进程逐渐放大，质控体系也随研发进程逐渐完善；二是不确定性，即在创新药开发过程中，剂型、规格、处方工艺、分析方法、原材料及辅料供应商等均可能发生变化。

基于上述特点，药审中心对创新药药学审评采取了如下举措：（1）明确了创新药药学研究的阶段性技术要求，制定了“化学药品IND申请药学审评模版”。在创新药IND申请阶段，对于申报信息的要求必须综合考虑药物所处临床研究的阶段、受试者数量和研究周期、药物结构和作用机制的新颖性、剂型和给药途径、已暴露的和潜在的风险等因素，既要保证有充分的研发数据用于风险评估，又不能跨越研发阶段提出过高的技术要求。（2）出台了配套的CMC年度报告制度，以解决创新药药学研发数据随研发进程滚动提交的问题。有望通过对创新药研发过程中变更的科学分类，通过风险评估，对于一些风险较小的变更通过年度报告提交，而无需提交补充申请，当然这以一目标的实现还要取决于注册法规的进一步完善。（3）设置了沟通交流机制，针对创新药研发过程中关键决策点的关键问题加强审评机构与申请人的沟通交流。对于药学而言，在Ⅰ期临床申请阶段，主要就药学开发整体计划、和安全性相关的质量问题等进行讨论；在Ⅱ期临床结束之后、Ⅲ期临床开始之前，主要就关键的Ⅲ期临床研究期间的药学研究计划和需要获得的生产及质量数据等进行讨论。

仿制药研发“金标准”

仿制药研发的核心目标是要达到和原研药的一致性，其中对于固体口服制剂等，BE试验是检验一致性的“金标准”。根据《药品注册管理法》，仿制药进行BE试验也需要事先获得SFDA的批准，同时在等效性研究开展之前实施生产现场检查，这和国际通行的做法有所不同。如前所述，在没有获得仿制药和原研药人体生物等效的证据之前，仿制药的处方工艺并没有最终确定，质控体系也没有完全建立。如果仿制药和原研药在人体上不等效，还需要重新进行处方工艺的开发，仿制药的生产现场检查放在等效性研究开展之前实施缺乏科学性、合理性。另外，由于有原研产品的安全性信息作为支持，在较为充分的体外质量对比研究前提下，开展仿制药人体试验的安全性风险实际上很小，申请人、伦理委员会以及等效性试验的实施者等完全有责任、有能力控制这种风险，审评机构“把关”的必要性不大，而且仿制药BE试验的审批制度也割裂了仿制药的研发进程，使研发周期拉长，造成研发、审评资源的浪费。

基于上述考虑，药审中心提出了仿制药审评策略调整的主要设想并开展了一些探索性工作。例如，在注册法规没有取消BE试验审批制度之前，通过调整审评重心，弱化BE研究开展之前的药学审评，而在BE完成后再对药学、人体生物等效性等研究数据进行全面、深入的评价，以和仿制药的研发规律相适应；探索建立审评和生产现场检查相结合的审评模式，把生产现场检查融入到BE试验完成后的药学审评过程中，强化对申请人实际生产能力和质量控制能力的考察；借助外部实验室开展研究，为科学决策提供支持性数据；积极推动药学研发数据的CTD格式申报等。

全球疾病谱日益趋同的今天，某些重大疾病的新药研发靠一个国家的力量不可能完成。对于MRCT，机会比时间更重要，全球合作比注册的时间快慢更重要。

国际多中心临床试验及早期研究的中国姿态

■SFDA药品审评中心化药临床二部高级审评员 康彩练

对于跨国制药企业而言，在目前的形势下，药品注册可以分为两大策略。一是中国同步参与全球新药临床研发，开展国际多中心临床试验（Multi－regional Clinical Trial，MRCT），待试验结束后，在全球同步上市，这属于MRCT途径；另一种是等到产品在国外上市销售和使用后，在中国按照进口药的注册审批路径，申报独立的进口注册临床试验，获得SFDA的临床批件后开展临床试验，试验结束后申报进口，这属于进口注册途径。

两种策略的利弊取舍

比较这两个策略，哪一个更优？我们不难发现，两种策略各有利弊。

MRCT策略有两个明显的优势：（1）注册过程更加快捷和高效，与进口注册途径相比，由于全球临床研究的同步性，一个新药在中国上市可以提前至少3~4年；（2）MRCT是全球统一的治疗方案，采取相同的临床试验设计方案，以及相同的质量管理和终点判断标准，为同步比较中国患者的试验数据和全球数据提供了极大的便利。在多数情况下，只有通过这种全球同步实施的MRCT，才有可能获得药品在东西方人种中关于安全性、有效性比较的直接数据。

MRCT的不足之处在于：（1）在MRCT中，由于样本量的限制和受试者入组时间的延搁，获得中国患者临床研究的数据往往很有限，很难显示出明确的统计学意义。药审中心在有限的中国人群临床研究数据的情况下，要评判一种新药是否能在中国广大病人群体中使用，很多时候需要依赖全球临床研究结果，由此引发对安全性的担心；（2）比较中国亚组和全球临床研究数据结果的一致性，目前还缺乏权威、公认的统计学方法，在大多数情况下，审评机构只能凭借经验，通过对数据的理解程度和风险把控措施来评判新药；（3）药审中心和其他国家的新药评价机构几乎在同一时间点上面临同样批准与否的决策，但我们的数据量远不如欧美国家那么丰富，这时存在决策上的风险。

与MRCT策略比较，进口注册途径的最大优势在于，新药在中国进行上市申请时，在国外已有广泛人群上市后使用的安全性数据，已度过了药品刚上市起初几年的高风险期。但该策略的缺点在于，上市时间延迟。对于一些紧急治疗、临床需求迫切的药品，上市迟滞成为最大的诟病。由于进口注册临床试验多采用替代终点而开展“桥接试验”（Bridge Study），对于某些治疗领域，很难找到学术价值高和理想的替代终点，而对于替代终点的评价，审评机构和研发单位往往很难达成共识。在多数情况下，即使有可接受的替代终点，也不可能获得临床终点同步比较数据。

临床研究资源倾斜的天平

由于两种策略的优势和缺点表现不一，审评机构要充分发挥各自优势。对于

MRCT两大突出的优势——速度快和全球同步开发，要予以充分重视。对于没有有效治疗手段、急需治疗的疾病，病人需要第一时间的治疗机会和药品，药审中心理应加快这种品种引入中国的时间；对于需要全球同步研发，共同合作的大规模临床试验，我们要积极参与，把握共同开发的机会。全球疾病谱日益趋同的今天，某些重大疾病的新药研发靠一个国家的力量不可能完成。对于MRCT，机会比时间更重要，全球合作比注册的时间快慢更重要。

那么，应该如何看待中国的临床研究资源？根据以上阐述，不难理解，国家要让中国的临床研究资源更多地流向迫切需要治疗机会的适应症领域，以及只有依赖全球合作才可能完成的大规模终点临床试验。

根据我国《药品注册管理办法》，只有在境外进入Ⅱ期临床试验阶段的药品才允许在国内开展MRCT。因此，早期临床研究成为当下全球同步开发的热点话题。

众所周知，药品研发是一个循序渐进、逐渐放大，不断探索和确认（learn and

confirm）的过程。在原研的欧美国家，开展大规模的关键临床试验前，会有一系列Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，以探索药品在高加索人群中初步的药代动力学、药效动力学、耐受性和安全性、剂量反应关系。在这些试验基础上，跨国药厂才能设计出需要巨大投资和风险较高的大规模人群Ⅲ期临床试验方案。

而当这个试验方案来到中国，要求同步在中国患者中实施时，药审中心面对的是一个全新的化合物。我们既不了解它在中国人群中的药代动力学行为，也不知道试验方案中的剂量是否同样适合中国病人，这个时候，审评机构要作出是否可同步参加全球临床试验的决策，由于缺乏牢固的科学基础，就变得特别艰难。

积极推进早期临床研究

要解决这个问题，就需要积极推进中国人群早期临床试验的开展，包括首剂中国人的安全性和药代试验以及概念验证研究（Proof

of Concept）。跨国药厂只要选择风险控制能力强的研究单位和项目，有计划地在中国开展早期临床试验是完全可行的。当然，有以下的要求必须遵守：（1）研究者的资质和经验。研究者需要具有相关的经验和科学探索精神，对于试验基地管理和临床方案的风险控制能力强；（2）伦理委员会的审查需要真正起到保护受试者安全和权益的目的，而非简单的形式审查和行政审查；（3）药厂要有对严重不良事件负责任的处理能力；（4）临床试验方案向社会公开，实施注册和登记制度，接受社会和舆论的监督；（5）临床试验方案中有明确的风险控制计划和措施，并且具有很强的可执行性；（6）数据管理和监查有明确的手段和方法。

有了早期临床试验的结果，我们就可以使MRCT在中国的运作更加科学化。目前的做法是，欧美主要国家把临床试验方案设计好以后，把现成的方案拿到中国来入选一定数量的病人。这样一来，在方案设计的初期阶段，较少考虑到中国病人的药代、安全信息和临床实践情况。如果我们有了早期的临床研究结果，把这些结果融入到全球的开发当中去，后期试验方案设计的科学性必将增强，中国病人对于方案的适用性也会大幅度提高。

药审中心积极鼓励以上两类药品在中国进行MRCT，引导中国的临床研究资源向治疗需求迫切和有赖于全球合作的大规模终点的临床试验倾斜，同时鼓励在中国同步开展早期临床试验，促进新药在中国和全球同步上市。