我最近一看到微博上爆出解读FDA各种指南啦，热点评述啊，长文章之类的，就有点着急：网络写作的速度越来越快，报纸还能做什么？

遇到微博上写的好的长文章能直接拔下来放在报纸上么？很口语，很网络也。

和同事聊起来，觉得也没什么不行，这也是一种语言风格，而且还要尽量保留，这是对作者的一种尊重。

最近跟辉瑞凌实博士及他的同事合作了一篇访谈，作为“研发大讲堂”栏目今年首次开斋，其气势和高端性让我又对传统报纸有了信心。当然这种文章一年搞2、3篇已经算是极致。

首先是问题设置，很夸张的来看，这篇文章，我用了15个问题搭建起文章的结构。拆分了凌实博士交上来的答卷。“您不用写的太技术性，要多用例子，尽量口语化。”这是我最近跟人写稿时经常讲的要求。

好吧，你们赶快看看我都编了哪15条问题，凌实博士又是怎么作答的吧。

不过，采访整理回来和笔头作答的效果还是不一样的，要有鲜活的语言和观点，不是易事。

基于世界各国对药物安全的日益重视和药物警戒科学的快速发展，公众对用药安全和风险管理意识日益加强。近年来全球不断涌现的药物安全法律、法规和指导文件对于日常的药物安全管理工作带来极大影响，且促进改善了对病人安全的最终保护。近期召开的DIA中国年会围绕“患者关爱与药物安全”开展系列研讨。本报特邀大会主席、辉瑞的谭凌实博士作客“研发大讲堂”栏目，就新药批准前药物临床安全评估谈谈辉瑞团队的理念和经验。

谭凌实：安全是贯穿药品生命周期的使命

嘉宾：

辉瑞全球开发运营副总裁

辉瑞（中国）研究开发公司董事长兼总经理  谭凌实

嘉宾简历：

在辉瑞纽约总部工作9年后，谭凌实博士为辉瑞提出了一套具有说服力的在华投资建立研究开发业务的方案，且于2005年被派到中国负责在上海建立辉瑞中国研发中心，并在庆祝研发中心成立5周年之际组建了武汉分中心。谭凌实是辉瑞-复旦药物研发教育中心的联合创始人，于2009年创办了中国第一个临床数据管理和统计编程的研究生项目。

安全不意味零风险

问：药物安全和药物警戒对于国内监管和制药界并不陌生，今天，我们围绕上市批准前的药物安全与风险评估展开讨论，首先，您如何定义药物安全？

谭凌实：药品如没有毒性很难成为药品，有毒性就要研究药品安全问题。药品的风险和安全性是相对的。一个面对死亡的癌症患者所愿意容忍的药物副作用和一个患季节性过敏症的人能接受的药物副作用完全不同。“安全”并不意味着零风险，要结合治疗的疾病，疗效是否显著，是否有可替代的治疗，风险是否可逆等多方面因素综合考虑。

问：国际药物警戒对于跨国药厂研发战略带来哪些影响？

谭凌实：药物警戒科学在过去30年间，在方法和技术以及监管体系上经历了由单一向多元，由纷杂到系统化，由各国自治到国际协调，由被动到主动的演变，形成了一套有机的监管体系，旨在发现、评价、诠释、沟通，以及预防与用药可能相关的不良反应。对于制药企业来说，对监管要求的执行，从最初的报告个例不良反应，已经发展为贯穿药物生命周期的安全监测及报告（个例和汇总）、风险研究和诠释、风险管理和控制。

问：探索和验证新药的疗效和安全性是漫长、复杂、充满挑战的过程。上市前临床安全评估、上市后再评价等概念如何区别和统一看待？

谭凌实：在新药研发中，对安全性的评价应该贯穿在试验的项目设计、数据分析和结果报告的过程中。新药安全性资料充分与否，已知/潜在风险与效益评价结果，以及未知安全性资料的总结，会在主管当局审评和批准一个新药的决定中起关键作用。

药理学和毒理学研究是建立药物安全性认识的基础，包括动物毒理实验、药代药动学特性、剂量的探索、潜在药物相互作用、药物安全性的初步研究（包括肝肾功能不全患者的药效安全性研究）。在此基础上的大型临床研究为认识了解药物安全性提供进一步资料。这些资料不仅是新药上市批准的重要依据，而且将成为新药说明书的核心内容。同时，上市批准时对药物安全性的认识也是开展上市后药物安全性监测、再评价和风险管理的基础。

所有这些其实都是一个连续并且有机体系中的重要环节。国际医学组织理事会工作组在2005年发表的《临床试验药品安全指导意见》率先打破了药物警戒始于上市后，提出了药物警戒是动态、发展的概念。

起始点与“信号”选择

问：您提到的动态、发展概念应该如何理解？这个起始点又在哪？

谭凌实：药物警戒和风险管理应该早在上市前研发过程中开始，一直到上市批准，然后上市后继续，通过一个有机的体系和不断重复的过程，发现风险、评估风险和受益、做出风险管理的决策，通过一系列有效手段管理和控制风险，并评估干预是否有效。

问：上市前临床安全性评价对于新药研发的重要性体现在哪些方面？

谭凌实：有效的安全性评估建立在系统和科学的体系基础之上，简而言之，就是有明确科学的研究假设，并在临床研究推进的过程中实施一系列评价活动对其进行认识和阐述。常用的检测评估临床安全性“信号”的方法包括临床试验、流行病学试验，以及个例和汇总安全性报告评估。

问：识别“信号”可以选择哪种方法？

谭凌实：这要考虑具体研究的潜在安全性问题的预期发生率和性质来确定。良好的临床试验设计以及科学的分析方法是保证安全性正确评估的根本，但临床试验的局限性使某些风险无法探知，所以上市后的继续监测和研究尤为重要。

问：您认为，通过良好的试验设计，药物的安全性能否通过上市前的临床试验得到证明？

谭凌实：不确定性是效益风险评估决策必须面对的难题。临床情况的复杂性、对研究药物药理毒理作用了解的局限性，以及临床试验固有的不足，并不能让不确定性完全消除。但是，通过系统的决策分析方法，能帮助更好的了解不确定性因素的来源和证据的强度，并且通过系统结构化的方法，尤其是定量分析方法，对新药研究中存在不确定性进行描述和分析。企业在研发计划的各个阶段通过合理的注册管理程序与相关药品管理机构的审评部门进行沟通，就安全性评估计划进行磋商。

安全抹杀了创新？

问：说到与监管审评部门的沟通，万络事件以后，FDA进一步加强了药物安全控制，新药审批过程中加入这样一个元素，有观点认为，“过严”的审批扼杀了工业界新药的产出，如何看待安全和创新之间的关系？

谭凌实：这其实不矛盾。如我前面提到的，研发新药除了对疗效的验证，安全性本来就是要考虑的核心问题。审批的“严格”，从某些角度其实反映了科学化体系的建立，它能够使经过科学验证的新药及时得到审批，而筛除或延缓“含金量”不高的申请项目，其实质是鼓励创新。

问：我国现行管理新药申请程序的法规在过去5年内经历了多次补充更新。鼓励创新和控制风险，的确是我国的监管部门在目前阶段不断在权衡和考量的问题。

谭凌实：这些更新反映了我国鼓励药物创新的战略核心，同时也进一步强调上市新药的安全是重中之重，需要通过提高技术审评标准，以及加强新药研究申请（IND）管理制度来控制。我国的药物风险评估实践在短短数年间，已经跃上了一个新的台阶，正在朝着西方经过数十年才达到的水平迈进。

避免信息理解的偏倚

问：谈到这里，我们可以这样总结，新药安全性评估必须与疗效评估综合开展，其实质是权衡在特定情境下新药治疗的效益风险比。那么，安全性评估决策面临的挑战有哪些？

谭凌实：首先，药物疗效和安全的评估是多方面、多角度的，无法使用单一的标准对之进行衡量。同一个药可能会被探索应用于不同的适应症或不同的人群，剂量也可能有所差异，随着这些因素的改变，对疗效的预期也随之变化，而预期可承受的风险也不一样。例如，对治疗成年人单纯型流行性感冒研究中严重不良反应的发生容忍度较低，很可能导致效益风险的负性评价，而治疗肿瘤的研究可能对类似不良反应的容忍度较高。

另一方面，药政管理机构、制药企业、医生和患者从各自的角度以不同的方式进行解读和评估。尽管基于群体研究的数据是药监管理机构决定是否批准上市的基础，但是医生和患者更关心对某一特定个体如何选择最佳治疗方案，由于存在显著的个体差异，其结论往往与基于群体研究的结论不一样。

其次，确定药物和不良反应之间的因果联系是安全性评估的难点。大多数以疗效为主要研究终点的临床试验不会对潜在的不良反应的危险因素进行随机化和分层，因此，在分析的时候难以区分是由于混杂因素还是药物干预导致某些不良反应发生率增加。

而且，许多不良反应的发生并不能从已有的资料中准确预测，对相应危险因素进行分层、随机化更是无从谈起。

问：在药物风险管理体系，特别是风险的交流中，您觉得工业界、监管部门、媒体、社会起了或应该起什么作用？

谭凌实：在信息快速流通的今天，媒体以及全社会在其间的作用也日趋重要。要避免对信息不正确或者偏倚的理解；不治疗或者不按医嘱治疗可能带来的风险不容小觑。风险管理的概念其实由来已久，在交流过程中，确保信息的透明化和及时的沟通，科学中肯的评估，转化为通俗易懂的语言等非常重要。

中国团队“我们可以”

问：始建于2005年的辉瑞中国研发团队，其安全和风险管理部门已达百余人，约占整个研发中心人数的1/6强。我们很想知道辉瑞安全部从组建以来，如何设置组织架构？

谭凌实：辉瑞中国研发中心是辉瑞全球研发网络的一个有机组成部分，中心的安全和风险管理部门共包括四个职能部门，有150余名专业人员担任着全球范围药物安全方面的工作。安全监测和风险管理部门由部分辉瑞产品的全球安全风险负责人组成，他们的职责涵盖检测和评估产品安全性信号，制订风险管理策略，并领导跨部门的全球团队，确保辉瑞产品在研发和上市后的安全使用。

另一个重要的安全部门是产品安全评估和报告部门，这个部门由近90名医生和评估员组成，负责辉瑞全球1/4的安全性报告的评估和处理工作，此外，这个部门还负责安全医学撰写，职责涵盖不同类型安全性报告。我们还有一支团队专门负责来自美国临床试验的严重不良事件报告处理工作。安全和风险管理工作离不开强大的系统和数据库支持，我们就有这样一支团队在中国研发中心确保各项工作的顺利开展，以及为其它地区提供同类支持。

问：目前许多国际中心临床研究在中国同步开展，如果在中国发现安全信号，中国的团队是否有分析安全信号的能力？

谭凌实：当然有。辉瑞中国研发中心的安全团队完全和在欧美的团队在同一个平台上工作。相应岗位的职责以及对人员能力的要求和其它地区没有什么不同。当然，我们今天的工作模式以及规模并非一蹴而就，而是一个历时7年，不断证明“我们可以”的一个过程。现阶段的成功和有效的招聘和培养机制是密不可分的。

问：辉瑞在人才选用时如何考虑？

谭凌实：和所有其它立足全球研发的职能一样，我们心仪的人才既需要有扎实的专业基本功，同时又需具备全球视角以及和跨国跨职能团队的合作经验。这样的人才即便在欧美也很稀缺，是炙手可热的人才。所以在招聘和选用安全性领域人才时，我们遇到了一定挑战。但另一方面，中国的人才库潜力巨大，有大量具备“硬”条件（如医学院培养）而暂时缺乏跨国公司经验的人才，经过有效的系统培训，成长为我们安全团队的中坚力量。

（本文特别感谢梁冰博士的贡献。）