这是Reako为我们报纸写的第二篇稿件，相对于记者写稿，业内的人写文章更带有个人实操经验的色彩，因而“水分”也更少。

有时候谈到CRO，会觉得他们很商业，不过在我看来，Reako至少是一个很愿意分享的人，文章中很多观点已涉及到一家公司的咨询业务了，愿意公开分享出来的人也许不多。

早前药审中心小康老师的一篇早期临床和国际多中心策略，谈到了中国审评机构对创新药早期审评的思考，而这篇来自CRO服务机构文章则有针对性地提出了相应的策略分析，部分代表了产业界的声音。两篇文章上下联动起来，相得益彰，不可谓项目带动了市场，市场联动了产业，产业推动了政策——还是更快一点，由政策引导产业理性发展？

 

提炼：台湾太景生物科技的新抗生素品种奈诺沙星最早源于美国，也在中国大陆进行了全过程开发，目前有望很快上市，其中国大陆的临床研究数据也将被台湾药政部门接受和认可，用于支持奈诺沙星在台湾上市。这件事得到了马英九的大力支持，作为两岸交流的重点项目推出，在业内引起了轰动。

 

早期本土化策略实现中国首批

任科（reako.ren@ppdi.com）

 

中国药政鼓励本土原创新药，并且对跨国制药企业在中国进行新药早期开发的态度日趋明朗。除了进口药注册临床试验和国际多中心试验（MRCT）作为进入中国市场最常见的策略以外，近年来，以早期进入中国市场为目的的研发策略更受瞩目——新药研发的早期本土化。外企以一类新药的形式在中国申报，进行同步开发，尤其当产品尚在国外处于IND或Ⅰ期~Ⅱa期阶段的时候，应用这种策略其优势更为明显。

早期合作增加频繁

跨国巨头们如辉瑞、阿斯利康、葛兰素史克、拜耳、诺华、罗氏、礼来、赛诺菲、默沙东、日本大冢等纷纷在中国建立了功能齐全的研发中心，其目的就是要充分利用中国本土化和早期化研发的优势。

此外，一批优秀的创新型生物科技公司在中国进行创新药本土开发，取得了不菲的成绩。如浙江贝达、和记黄埔医药、艾利斯、盟科、台湾的太景生物科技等等，都有一类创新药在中国从头开展研究，进入临床试验甚至获批上市。这些公司及其品种大多源于美国，核心团队以留美“海归”或国际华人为主。

以浙江贝达的埃克替尼研发成功为例，该品种最早由几位杰出的中国留学生在美国合成，此后将项目转到中国进行全程开发。埃克替尼在中国的开发历时9年、耗资约1亿元人民币，并在2011年获得了全球首批。目前浙江贝达在积极准备美国、亚太地区的临床试验，进行全球开发和申报。

港资背景的和记黄埔医药有多个品种已完成国内国际多个Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。2011年12月21日，该公司的沃利替尼被阿斯利康以超过1.2亿美元“收购”。根据双方签署的合作协议，沃利替尼在中国的开发将继续由和记黄埔医药负责，而阿斯利康将负责该药在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。

日本大冢的某新品种则是在中国和欧美进行同步开发，在中国完成了化学、生产和质量控制（CMC），按照国产一类新药进行申报，其首个低钠适应症在中国的批准仅比美国批准晚了1年多；其第二个肝腹水的适应症甚至可能在中国实现首批，并且该产品的中国临床试验数据很有可能被日本药监部门认可，支持该适应症在日本的批准。

台湾太景生物科技的新抗生素品种奈诺沙星最早源于美国，在中国大陆进行了全过程开发，目前有望很快上市，其中国大陆的临床研究数据将被台湾药政部门接受和认可，用于支持奈诺沙星在台湾上市。这件事得到了马英九的大力支持，作为两岸交流的重点项目推出，在业内引起了轰动。

上述案例无一不说明了早期研发中国本土化策略是高效可行之路，或将改变全球新药开发以欧美为主流阵地的研发格局，是值得我们探索的新思路。

“国产药”策略实操

在中国要完成上述前期准备工作，如果组织得当，大约需要经过2年时间，即可提交药品审评中心进行IND申报。提交后经过约9个月的审批，即可进入Ⅰ期临床。在1年内可完成Ⅰ期试验，然后再递交Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的申报。如果品种的安全性较好，则在Ⅰ期临床后可一次性获得Ⅱ期和Ⅲ期的批件；如果安全性有疑问或者品种剂型为注射剂，则有可能Ⅱ期和Ⅲ期临床分开审批。

完成Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，大约还需要3~4年。上述经过共计约8年时间，就可以在中国实现新药上市，和国外同步甚至全球首批。中国作为一类新药全球首批国家的可能性是存在的。新药在中国获批，对于支持国际审批有重要的参考价值。中国大陆高质量的临床研究数据在如今积极主张东亚数据互认的大环境下，极有可能被日韩和台湾地区药监部门认可。

而在成本方面，中国的低研发成本对于跨国药企而言非常有吸引力。在中国进行高质量研发，CMC和毒理的补充工作大约需要花费1000万~2000万元人民币，临床试验则需要花费大约4000万~6000万元，共计6000万~1亿元即可完成一个新药开发的全过程，但却可以实现在中国提前约4~5年甚至全球首发上市，比起传统进口药注册试验而言，提前在包括中国在内的新兴市场上市，这5年在中国获取的利润远远不止1个亿。此外，由于是本土原创药，所享受的是国产药的政策扶持待遇。

除了能在中国早日上市外，在中国完成较大病例数的Ⅰ、Ⅱ期试验，总花费不到5000万元，即可获得产品的大致前景（安全性和初步疗效），或完成概念验证试验（Proof Of Concept）开发新适应症。作为一类新药，在中国几乎可以不受限制地开发新适应症。如果Ⅱ期试验结果较好，每个新适应症为药品增加的价值即可达上亿美元。

反之，如果Ⅱ期试验结果不好，则果断放弃或对品种再做改进，可减少浪费在此项目上的资金，节省上亿美元的成本。当然，概念验证性试验不一定只在中国开展，印度、韩国等东南亚国家以及澳大利亚都是开展试验的地区，尤其是对本区域和人种相关性较高的疾病如肝病、心脑血管疾病、糖尿病以及某些肿瘤等。

早期本土化策略对于国内药厂也非常适用，对于提高创新能力、带来有价值的真正的创新品种也是一条捷径。如华药、石药、哈药、齐鲁、复星、扬子江等国内制药巨头，可以引进国外处于Ⅲ期临床阶段的品种，以国际多中心临床试验的形式在中国尽快获得进口药上市的批准，可以形成近期的产品线（5年内获批）；也可以介入国际生物制药的早期项目，在中国按照一类新药进行本土化开发，则可以形成长期产品线（10年内获批），从而取得丰富的新产品组合，形成自己的竞争力。

大雨前来到广东科学中心。

天空不断变化。

广东科学中心位于大学城小谷围岛的最西端。在2008年9月27日正式对公众开放。

该中心南、北临江。从正面看，像一只灵动的科学“发现之眼”；侧面看，像一支整装待发的“舰队”；俯瞰整个建筑，酷似一朵盛开的木棉花，是我国“绿色建筑”代表工程，广州市的标志性建筑。

馆内设有儿童天地、实验与发现、数码世界、交通世界、绿色家园、飞天之梦、人与健康、感知与思维8个常设主题展区。馆外也有不少可玩的东西。

比如这个绕了好几十米的传声筒，足足玩了半个小时。

还有这个齿轮和机械的原理。

这个不知道是什么，造型蛮酷的。

滑轮的原理。

后来下大雨了。

就躲进馆里了。

遇见了爱因斯坦。

和甲骨文式的天花。

探索和发现。

地动仪和宇宙中的一堆的星星。讲解的我口水都干了。

交通的世界。腿也累了。

窗外雨停了。

月月掉了第一颗牙。“月月长大拉。”我学着医生常说的一句话。

收集了她最近画的一些画。喜欢她的色彩。我常常跟她说尽可能地多画一些细节，因为，上帝存在于细节之间(God is in the details,Chapter 12)呢。这是《乔布斯传》里挺喜欢的一句话。

我不懂美术，但会让她留意她要表达的方式,也就是时刻注意自己的作品与看你这副画的“读者”之间的互动，以及由此所构成的空间。

主题的人物、QQ小企鹅，是在另一张纸画好，用胶水剪贴到背景画儿上，不在同一平面上，制造了视觉上的错落和空间感，而整体画儿跟外围世界又构成了新的空间，令这样一幅简单的画有了新意。

还有很宫崎骏风格的线条。

齐天大圣乘愤怒小鸟号下西洋。

这幅画里一共藏了10个茄子。

当然，《乔布斯传》里面提到“大道至简”（less is more)也是至真的道理。我喜欢这张的留白，还有加上去的影子。那是在我跟月月读了最新一期《认知美术》杂志对明暗对比的介绍后，她很快运用到她的作品上。

这两篇文章能约回来实属不易。

在药审中心高层领导的指挥下，多位在DIA年会上主讲的审评员老师——陈震、康彩练、王庆利博士在会后不到48小时内，把自己的演讲报告整理成文，效率之高令人佩服。

整理录音，通常这应该是编辑的活儿，然而考虑到政策法规和技术性，如此专业的稿件只能出自专家之手。文章出来后，你会发现，跟他们的报告发言一样严谨扎实，可谓速度和质量并重。

我做一编者按借题发挥。

再次感谢。

 

编者按：药品审评是以安全、有效、质量可控为基本原则，采用发现问题、分析问题、解决问题的工作思路，基于药品研发单位提交的研究数据，结合深入的文献调研分析，把握着品种的特点和关键技术点，在此基础上评价具体研究项目的科学性、研究工作的全面性和系统性，对品种提出科学合理的技术意见。

负责全国药品注册管理的技术审评机构——药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE）为药品注册提供技术支持，是保证13亿国人用药安全有效的核心部门。有人形象地比喻，药审中心相当于SFDA的“医学部”，掌握着新药审批的核心命脉。随着科学发展观学习的深入，该中心核心功能的技术性逐渐为人们所认知和接受。

在刚刚闭幕的第四届药物信息协会（DIA）中国年会上，一批来自中国药审中心的高级审评员就中外研发机构共同关心的话题进行了详尽的阐述，本报特约各审评员将其报告整理成文，以飨读者。

 

创新药和仿制药审评的基本考虑及策略调整

 

■SFDA药品审评中心化药药学一部副部长 陈震

  

创新药和仿制药具有不同的研发思路和特点。创新药的研发是从未知开始,通过系统、规范、有针对性的临床前研究以及临床研究逐步获取安全性、有效性信息，并在研发过程中不断积累化学、生产和质量控制（CMC）方面的知识和信息，最终依据所获得的安全性、有效性信息评估药物在特定用法用量下对特定人群的利益/风险比，同时基于研发过程中积累的CMC信息建立上市药品的质量控制体系。

仿制药是在安全性、有效性已经得到确认的已上市原研药品基础上开发的替代产品，可以说是原研药品的化学“克隆”；仿制药的研发首先要对原研产品的质量特性进行深入的研究和分析，并以原研产品的质量特性为目标进行处方工艺的开发，通过人体生物等效性试验（BE试验）证明研制产品和原研产品生物等效后，最终确定处方工艺并建立质量控制体系。

 

仿创药审评策略有别

 

创新药和仿制药的研发特点不同，审评机制和策略亦应不同。药品审评中心在2011年的组织机构调整中，首次设置了两个药学审评部门，分别负责新药和仿制药的药学审评。此后，又调整了审评任务管理通道，在国内引入了IND申请（新药临床试验）、NDA申请（新药生产上市）、ANDA申请（仿制药）等国际通用的概念。其目的是在遵从现行法规注册分类管理要求的前提下，探索构建基于各类药品研发规律的审评任务管理分类，为调整审评策略、建立科学的创新药和仿制药审评机制奠定基础。

在我国构建完善的创新药IND机制还有很长的路要走。现阶段，药审中心调整创新药审评策略、推动构建科学的IND机制的重点工作主要有两个方面。其一是加强临床研究过程中及上市后的风险控制，积极推动构建各利益相关方共同参与的风险管控机制；其二是对处于不同临床研究阶段的创新药，制定各专业的审评策略，并通过审评模板形式予以固化，以保证审评要求和研发阶段相适应。目前，创新药药学审评策略的调整已有了一些进展。

 

化学药IND申请

 

创新药药学研发具有如下特点：一是阶段性，即生产规模随研发进程逐渐放大，质控体系也随研发进程逐渐完善；二是不确定性，即在创新药开发过程中，剂型、规格、处方工艺、分析方法、原材料及辅料供应商等均可能发生变化。

基于上述特点，药审中心对创新药药学审评采取了如下举措：（1）明确了创新药药学研究的阶段性技术要求，制定了“化学药品IND申请药学审评模版”。在创新药IND申请阶段，对于申报信息的要求必须综合考虑药物所处临床研究的阶段、受试者数量和研究周期、药物结构和作用机制的新颖性、剂型和给药途径、已暴露的和潜在的风险等因素，既要保证有充分的研发数据用于风险评估，又不能跨越研发阶段提出过高的技术要求。（2）出台了配套的CMC年度报告制度，以解决创新药药学研发数据随研发进程滚动提交的问题。有望通过对创新药研发过程中变更的科学分类，通过风险评估，对于一些风险较小的变更通过年度报告提交，而无需提交补充申请，当然这以一目标的实现还要取决于注册法规的进一步完善。（3）设置了沟通交流机制，针对创新药研发过程中关键决策点的关键问题加强审评机构与申请人的沟通交流。对于药学而言，在Ⅰ期临床申请阶段，主要就药学开发整体计划、和安全性相关的质量问题等进行讨论；在Ⅱ期临床结束之后、Ⅲ期临床开始之前，主要就关键的Ⅲ期临床研究期间的药学研究计划和需要获得的生产及质量数据等进行讨论。

 

仿制药研发“金标准”

 

仿制药研发的核心目标是要达到和原研药的一致性，其中对于固体口服制剂等，BE试验是检验一致性的“金标准”。根据《药品注册管理法》，仿制药进行BE试验也需要事先获得SFDA的批准，同时在等效性研究开展之前实施生产现场检查，这和国际通行的做法有所不同。如前所述，在没有获得仿制药和原研药人体生物等效的证据之前，仿制药的处方工艺并没有最终确定，质控体系也没有完全建立。如果仿制药和原研药在人体上不等效，还需要重新进行处方工艺的开发，仿制药的生产现场检查放在等效性研究开展之前实施缺乏科学性、合理性。另外，由于有原研产品的安全性信息作为支持，在较为充分的体外质量对比研究前提下，开展仿制药人体试验的安全性风险实际上很小，申请人、伦理委员会以及等效性试验的实施者等完全有责任、有能力控制这种风险，审评机构“把关”的必要性不大，而且仿制药BE试验的审批制度也割裂了仿制药的研发进程，使研发周期拉长，造成研发、审评资源的浪费。

基于上述考虑，药审中心提出了仿制药审评策略调整的主要设想并开展了一些探索性工作。例如，在注册法规没有取消BE试验审批制度之前，通过调整审评重心，弱化BE研究开展之前的药学审评，而在BE完成后再对药学、人体生物等效性等研究数据进行全面、深入的评价，以和仿制药的研发规律相适应；探索建立审评和生产现场检查相结合的审评模式，把生产现场检查融入到BE试验完成后的药学审评过程中，强化对申请人实际生产能力和质量控制能力的考察；借助外部实验室开展研究，为科学决策提供支持性数据；积极推动药学研发数据的CTD格式申报等。

全球疾病谱日益趋同的今天，某些重大疾病的新药研发靠一个国家的力量不可能完成。对于MRCT，机会比时间更重要，全球合作比注册的时间快慢更重要。

 

国际多中心临床试验及早期研究的中国姿态

 

■SFDA药品审评中心化药临床二部高级审评员 康彩练

 

对于跨国制药企业而言，在目前的形势下，药品注册可以分为两大策略。一是中国同步参与全球新药临床研发，开展国际多中心临床试验（Multi－regional Clinical Trial，MRCT），待试验结束后，在全球同步上市，这属于MRCT途径；另一种是等到产品在国外上市销售和使用后，在中国按照进口药的注册审批路径，申报独立的进口注册临床试验，获得SFDA的临床批件后开展临床试验，试验结束后申报进口，这属于进口注册途径。

 

两种策略的利弊取舍

 

比较这两个策略，哪一个更优？我们不难发现，两种策略各有利弊。

MRCT策略有两个明显的优势：（1）注册过程更加快捷和高效，与进口注册途径相比，由于全球临床研究的同步性，一个新药在中国上市可以提前至少3~4年；（2）MRCT是全球统一的治疗方案，采取相同的临床试验设计方案，以及相同的质量管理和终点判断标准，为同步比较中国患者的试验数据和全球数据提供了极大的便利。在多数情况下，只有通过这种全球同步实施的MRCT，才有可能获得药品在东西方人种中关于安全性、有效性比较的直接数据。

MRCT的不足之处在于：（1）在MRCT中，由于样本量的限制和受试者入组时间的延搁，获得中国患者临床研究的数据往往很有限，很难显示出明确的统计学意义。药审中心在有限的中国人群临床研究数据的情况下，要评判一种新药是否能在中国广大病人群体中使用，很多时候需要依赖全球临床研究结果，由此引发对安全性的担心；（2）比较中国亚组和全球临床研究数据结果的一致性，目前还缺乏权威、公认的统计学方法，在大多数情况下，审评机构只能凭借经验，通过对数据的理解程度和风险把控措施来评判新药；（3）药审中心和其他国家的新药评价机构几乎在同一时间点上面临同样批准与否的决策，但我们的数据量远不如欧美国家那么丰富，这时存在决策上的风险。

与MRCT策略比较，进口注册途径的最大优势在于，新药在中国进行上市申请时，在国外已有广泛人群上市后使用的安全性数据，已度过了药品刚上市起初几年的高风险期。但该策略的缺点在于，上市时间延迟。对于一些紧急治疗、临床需求迫切的药品，上市迟滞成为最大的诟病。由于进口注册临床试验多采用替代终点而开展“桥接试验”（Bridge Study），对于某些治疗领域，很难找到学术价值高和理想的替代终点，而对于替代终点的评价，审评机构和研发单位往往很难达成共识。在多数情况下，即使有可接受的替代终点，也不可能获得临床终点同步比较数据。

 

临床研究资源倾斜的天平

 

由于两种策略的优势和缺点表现不一，审评机构要充分发挥各自优势。对于

MRCT两大突出的优势——速度快和全球同步开发，要予以充分重视。对于没有有效治疗手段、急需治疗的疾病，病人需要第一时间的治疗机会和药品，药审中心理应加快这种品种引入中国的时间；对于需要全球同步研发，共同合作的大规模临床试验，我们要积极参与，把握共同开发的机会。全球疾病谱日益趋同的今天，某些重大疾病的新药研发靠一个国家的力量不可能完成。对于MRCT，机会比时间更重要，全球合作比注册的时间快慢更重要。

那么，应该如何看待中国的临床研究资源？根据以上阐述，不难理解，国家要让中国的临床研究资源更多地流向迫切需要治疗机会的适应症领域，以及只有依赖全球合作才可能完成的大规模终点临床试验。

根据我国《药品注册管理办法》，只有在境外进入Ⅱ期临床试验阶段的药品才允许在国内开展MRCT。因此，早期临床研究成为当下全球同步开发的热点话题。

众所周知，药品研发是一个循序渐进、逐渐放大，不断探索和确认（learn and

confirm）的过程。在原研的欧美国家，开展大规模的关键临床试验前，会有一系列Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，以探索药品在高加索人群中初步的药代动力学、药效动力学、耐受性和安全性、剂量反应关系。在这些试验基础上，跨国药厂才能设计出需要巨大投资和风险较高的大规模人群Ⅲ期临床试验方案。

而当这个试验方案来到中国，要求同步在中国患者中实施时，药审中心面对的是一个全新的化合物。我们既不了解它在中国人群中的药代动力学行为，也不知道试验方案中的剂量是否同样适合中国病人，这个时候，审评机构要作出是否可同步参加全球临床试验的决策，由于缺乏牢固的科学基础，就变得特别艰难。

 

积极推进早期临床研究

 

要解决这个问题，就需要积极推进中国人群早期临床试验的开展，包括首剂中国人的安全性和药代试验以及概念验证研究（Proof

of Concept）。跨国药厂只要选择风险控制能力强的研究单位和项目，有计划地在中国开展早期临床试验是完全可行的。当然，有以下的要求必须遵守：（1）研究者的资质和经验。研究者需要具有相关的经验和科学探索精神，对于试验基地管理和临床方案的风险控制能力强；（2）伦理委员会的审查需要真正起到保护受试者安全和权益的目的，而非简单的形式审查和行政审查；（3）药厂要有对严重不良事件负责任的处理能力；（4）临床试验方案向社会公开，实施注册和登记制度，接受社会和舆论的监督；（5）临床试验方案中有明确的风险控制计划和措施，并且具有很强的可执行性；（6）数据管理和监查有明确的手段和方法。

有了早期临床试验的结果，我们就可以使MRCT在中国的运作更加科学化。目前的做法是，欧美主要国家把临床试验方案设计好以后，把现成的方案拿到中国来入选一定数量的病人。这样一来，在方案设计的初期阶段，较少考虑到中国病人的药代、安全信息和临床实践情况。如果我们有了早期的临床研究结果，把这些结果融入到全球的开发当中去，后期试验方案设计的科学性必将增强，中国病人对于方案的适用性也会大幅度提高。

药审中心积极鼓励以上两类药品在中国进行MRCT，引导中国的临床研究资源向治疗需求迫切和有赖于全球合作的大规模终点的临床试验倾斜，同时鼓励在中国同步开展早期临床试验，促进新药在中国和全球同步上市。

我哥铺了屋顶，发来他的劳动成果让我comment一下。

 生活不在别处。

小侄子长大了，像一个大男孩的眼神。六一节快乐。

DIA年会降下帷幕。新朋老友们的音容笑貌留在心里。

今年在这里不写什么，也没有拍大会现场和专家。上传几张合影吧。

一个多小时专访鸡尾酒疗法发明者何大一。Jessica和她的同事在翻译上做了大量的贡献。

 

第一天开幕式后，DIA中国区顾问委员会成员们会在一起合影。

22日下午我和陈力博士搭档主持的高新科技园区环节与CDE的专场碰个正着，大多数听者都去CDE专场了，万人空巷。还好，在陈力的带领下，我的第一次主持登场表现不错，专场反响热烈。

南方所副所长，报社社长，总编陶剑虹女士（左）同毛毛一起出差，强有力地指挥了这次专题的整体报道。

《亚洲制药新闻》的记者戴嘉凌。我想强调的是，他是用英语采访、写作的外媒记者。

与驻京办同事李瑶、医药经理人杂志的赖强会后小聚。聊聊媒体人的甜酸苦辣。

还有一群在上海的朋友，小盘、雪梅，以及那个不争气的保安，把我们唯一的难得的合影照花了。

 

千万不要以为我一个人能完成这个任务。

感谢我的同事们和姚立新老师给力的支持——从采访提纲的制定到资料收集。

这篇涵盖药品注册工作方方面面的稿件，在当下的舆论环境中产生，彻头彻尾地体现了一位药监注册人发自内心的诉说渴求。

 

“迫切需要与行业、媒体和公众进行开诚布公的沟通与交流，特别是药品安全知识和管理风险的交流，使这些信息能够及时、准确地传达给社会公众。只有这样才不会陷入一种被动的局面。”

——谈与媒体合作交流。

 

“近期发生的铬超标胶囊事件必将加快推进这一制度的实施。”

 

“药品生产企业可以通过信息平台了解原辅材料及其生产企业的基本情况，并按照GMP要求对供应商开展实地检查、质量检验等定期审计工作，确保进厂原辅材料的质量。”

——谈铬超标胶囊事件。

 

“GRP是规范和约束药品审评审批部门行为的法规性文件，GRP的推行可以与药品研究、生产、流通和使用环节GMP、GSP、GCP、GLP和GVP等的实施共同构筑起药品生命周期的管理规范体系。”

——谈《药品注册管理规范》出台前夕。

 

“所谓不批准的标准尺度应当以科学基础为依据，也应当与我国制药产业的发展水平相适应。从现阶段来看，实施从严把握尺度的审评策略，合格一个，批准一个，对于维护执法公平，保障用药安全和促进行业结构调整、产品质量提升都有着十分重要的现实意义。”

——谈30%的新药不批准率的科学性。

 

“药品批准上市前现场检查的目的在于，用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交数据的真实性和准确性，检查GMP合规状况。”

——谈新版GMP的注册前检查。

 

“在规定的6个月申请期内企业始终没有提出生产现场检查申请，表面上看似乎是药品生产企业没有做好接受检查的准备，但实际是一些企业不敢接受检查，这体现了生产现场检查“利剑高悬”的重要价值。”

——谈现场核查打击研发领域虚假活动。

 

“仿制药品生产企业应当高度重视，认真思考，要认识到，这项工作是国务院高瞻远瞩提出的一项惠民工程，为促进我国仿制药整体质量的持续提高，推动产业不断升级提供了契机，也可以说是一次难得的历史性机遇。任务虽然艰巨，但意义十分重大。”

——谈仿制药一致性评价工作的意义。

 

“SFDA正在结合药物研究管理法规的制修订工作，探索建立和推行CRO登记备案管理制度，拟通过搭建药物研究信息服务平台向行业和社会公示CRO的基本情况、研发活动、检查结果和不良记录等信息，并根据其信用等级实施分类管理。”

——谈临床CRO分级管理制度的建立

 

推进DMF  提高中国制药信任度

 

在第四届DIA中国年会上，国家食品药品监督管理局（SFDA）药品注册司司长张伟在会上向欧美等国家和地区药品监管机构的同行以及工业界的代表介绍了我国对出口原料药管理的模式、法规要求和最新进展。

 

面对当前依然严峻的药品安全形势，如何通过增强与世界各国药监机构之间的监管合作来提高国际市场对我国出口原料药的信任度？就此特别专访了张伟。

 

开诚布公交流信息

 

问：本次DIA中国年会的主题是“合作与创新”，就当前的监管形势，您如何看待SFDA与各国监管部门、产业界以及与媒体舆论之间的合作？

 

张伟：当前全球医药经济一体化是医药发展的大趋势，其主要表现在全球药物同步研发、国际医药贸易、跨国产品委托加工等方面，与此相伴的是药品安全监管的国际化和法规标准的协调或靠拢。药品安全风险的全球化、长期化和复杂化，使得药品安全问题涉及更多的国家、地区和人民，监管的难度和不确定性明显增加，给世界各国药品监管机构带来了严峻的挑战。

 

因此，“多对话，少对抗；多合作，少指责；多探讨，少争吵”，这应该成为新兴市场与成熟市场两个市场国家药品监管机构共同应对医药经济全球化发展，加强监管合作、增进相互信任、实现互利双赢的主旋律。

 

我国的药品安全监管要走出国门，通过加强与世界各国药品监管机构多边和双边合作与交流，加快吸收国际先进监管理念和经验，加快规范和标准向国际先进水平看齐，加快开展国际认证检查和结果互认的步伐，加快自身的改革发展和能力建设，更好地利用国际资源为监管服务，维护国家利益，保护公众健康。

 

同样，我们也迫切需要与行业、媒体和公众进行开诚布公的沟通与交流，特别是药品安全知识和管理风险的交流，使这些信息能够及时、准确地传达给社会公众。只有这样才不会陷入一种被动的局面。

 

改进和加强食品药品监管，保障人民群众饮食用药安全，离不开强有力的新闻宣传，离不开媒体的信息传递，也离不开社会舆论的监督。

 

问：据了解，今年下半年《药用原辅材料DMF备案管理规定》要出台，请您评价一下这一制度的重要性。

 

张伟：我认为，近期发生的铬超标胶囊事件必将加快推进这一制度的实施。DMF制度在制药发达国家已经实行多年，应当说是一个针对药用原料、辅料和包装材料管理相对成熟的制度。

 

从国际管理的实践来看，这项制度能否有效的执行和落实重要的一点就是要基于企业特别是药用原辅材料生产企业的诚信自律，并且要有强大的信息管理系统支撑。

 

为了进一步加强我国药用原辅材料的监督管理，SFDA近年来一直在致力于管理方式的研究和变革，在充分借鉴国际经验的基础上，起草制定了《药用原辅材料备案管理办法》，并两次上网公开征求意见，目前正在针对提出的意见对相关条款进行研究修改，同时也在研究实施这项制度的策略、步骤、要求以及开展一些操作层面的准备工作，如信息平台的设计开发。

 

实施这一制度的重要意义在于通过药用原辅材料信息平台的构建以及标准化、规范化信息的收集、整理、披露和最大化利用，使原辅材料的管理由以往药品监管部门单一负责的方式转向社会化、公开化，形成企业、行业、社会和政府共同参与管理的工作格局。由此可见，这一制度的实施并非弱化监管而是强化监管。

 

具体要求主要有以下四个方面：

 

首先，药用原辅材料的生产企业可以通过信息平台公布企业及其产品的基本情况，包括企业资质、产品特性、质量指标和执行标准等，并应对所提供信息的准确性、真实性和变更及时性负责，接受社会监督；

 

第二，药品生产企业可以通过信息平台了解原辅材料及其生产企业的基本情况，并按照GMP要求对供应商开展实地检查、质量检验等定期审计工作，确保进厂原辅材料的质量，从而履行药品质量的保证责任；

 

第三，药品监管部门可以利用药用原辅材料生产企业通过信息平台提供的公开部分和非公开部分信息（主要是产品的处方、工艺、供货渠道等涉及企业秘密的内容）开展监督检查，审评部门则可以利用这些信息与药品生产企业申报的制剂品种进行关联性审评；

 

第四，业界同行和社会公众均可通过信息平台查询和检索相关信息，并可对虚假信息进行监督和投诉举报。

 

总而言之，建立和完善符合中国实际的药用原辅材料管理制度既是加强监督管理、保证药品质量的迫切需要，也是在监管资源有限的情况下加强和创新社会管理的有益探索。

 

GRP约束审批部门行为

 

问：从药品注册管理体系建设来看，加强注册管理各环节的协调与合作是保证药品审评审批质量，提高工作效率的重要基础。今年要颁布《药品注册管理质量规范（GRP）》，这一规范的出台对我国药品研发领域将产生哪些深远的影响？

 

张伟：GRP是规范和约束药品审评审批部门行为的法规性文件，现已成为世界各国药品管理部门乃至产业界较为关心和讨论的话题。

 

SFDA从2010年开始就着手研究起草GRP，以期进一步改进、完善和加强药品注册管理工作。

 

中国的GRP设计由于注册管理体制的不同有别于其他国家，我们不仅包括行政审批部分的GRP（药品注册质量管理规范），也包括技术审评部分的GRP（药品审评质量管理规范）、现场检查部分的GIP（药品现场检查质量管理规范）以及复核检验部分的GLP（药品检验实验室质量管理规范）。

 

因此，中国的GRP涉及到药品的受理、审评、检查、检验以及审批等各环节，旨在加强顶层设计，统一组织协调，规范注册全过程的管理，保证整体工作质量，提高体系运行效率。

 

GRP重点强调要遵从“科学规范、公平公正、公开透明、优质高效和有效沟通”的原则，这些原则既是审评者、管理者对申请人、投资者和研究方的承诺，也是中国药物创新发展和产业提升的迫切要求。

 

GRP的推行不仅能够完善药品注册管理，接受社会监督，提高审批效率，服务药品研发，而且可以与药品研究、生产、流通和使用环节GMP、GSP、GCP、GLP和GVP等的实施共同构筑起药品生命周期的管理规范体系。

 

问：从严审批是近年来我国药品注册的态势，2011年我国新药不批准率保持在30%左右，这个30%左右的数字合理吗？会否有一个尺度确定不批准率？

 

张伟：应当说，不批准率是个相对的数字。药品注册申请的类别不同、研究阶段的不同、历史时期的不同，以及指导思想和审评理念的不同都会使批准率发生不同的变化。

 

比如从新药研究的过程和规律来看，经过I、II、III期临床试验阶段的不断验证和淘汰，最终批准上市的药品仅有1/10。

 

我国是以仿制药为主的国家，研发的成功率应当相对较高。近些年SFDA针对曾一度出现的仿制药低水平重复研发和申报现象严重的问题，坚持从严审评审批的原则，利用技术标准设置门槛，有效遏制了不良趋势的蔓延，同时药品审评中心及时公布和更新已有批准文号药品的信息，对仿制药的研发进行提示和指导。

 

所谓标准尺度应当以科学基础为依据，也应当与我国制药产业的发展水平相适应。

 

从现阶段来看，实施从严把握尺度的审评策略，合格一个，批准一个，对于维护执法公平，保障用药安全和促进行业结构调整、产品质量提升都有着十分重要的现实意义。

 

达标审查批准前检查

 

问：新版GMP在药品审批过程中增加了一个新的步骤——达标审查批准前检查。目的是监管人员要到现场核实企业申报的工艺确实可以在满足GMP的条件下实施。这个检查的科学成分很重。您认为国内企业目前在注册批准前检查的准备是否充分？如果不充分，缺陷在哪里？

 

张伟：药品批准上市前现场检查的目的在于，用仔细和分析的眼光来核实药品申报中所提交数据的真实性和准确性，检查GMP合规状况。这是药品批准过程中确保安全和有效的重要部分。

 

药品批准上市前检查借鉴国外成功经验，更加强调科学性，这一举措的施行，有利于引导和促进国内企业对基于科学和风险的质量体系的建设, 解决可能存在的药品生产批准的工艺和执行不一致的问题。

 

药品批准前现场检查工作一贯是药物研究监督的重要环节。研究过程的真实可靠是做好药品注册审评的基础，是保证药品安全、有效的源头。

 

近两年，SFDA药品认证管理中心接受了一些已通过药品技术审评的药品或生物制品品种，但在规定的6个月申请期内企业始终没有提出生产现场检查申请，表面上看似乎是药品生产企业没有做好接受检查的准备，但实际是一些企业不敢接受检查，这体现了生产现场检查“利剑高悬”的重要价值，可以说，生产现场检查对于保证药品的成药性和市场的可获得性，维护注册执法公平，打击研发中的弄虚作假和投机取巧起到了制度性保障作用。

 

问：2012年，SFDA将全面部署仿制药一致性评价工作，这项工作的开展，可能会淘汰一些不符合规定的产品，对医药市场带来一定的影响，请问SFDA对这些仿制药生产企业有什么建议？

 

张伟：目前，我国4000多家生产企业共持有药品批准文号18.7万个，其中，化学药品批准文号12.1万个，绝大多数为仿制药。基本药物中的570个化药品种就涉及到3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业。

 

SFDA几年中开展的药品质量评价性抽验结果显示，部分仿制药与被仿制药质量上存在一定差距。

 

根据国务院的总体部署，SFDA将在“十二五”和“十三五”期间，以提高与淘汰相结合，政府推动与企业主动相结合，全面统筹与重点推进相结合为总体思路，以基本药物和临床常用药为主（粗略估计涉及500多个品种），开展仿制药质量一致性评价工作。我们将率先确定拟开展评价的品种名单，组织国家实验室和相关机构开展质量比对研究的探索性和示范性工作，并进一步引导和指导企业自行开展产品与被仿产品（原研药）的质量比对研究工作，还将组织专家对产品质量比对研究的结果进行评价。

 

达到质量一致性要求的，将得到药品在招标采购、定价、报销等方面的优惠政策；达不到要求的将予以淘汰。

 

仿制药品生产企业应当高度重视，认真思考，要认识到，这项工作是国务院高瞻远瞩提出的一项惠民工程，为促进我国仿制药整体质量的持续提高，推动产业不断升级提供了契机，也可以说是一次难得的历史性机遇。任务虽然艰巨，但意义十分重大。

 

要把这项工作与新版GMP的实施、药品标准提高行动计划的执行等统筹考虑，结合各自的产品生产和市场情况，按照“理性评估，突出重点，有保有弃”的原则，制定好工作规划和时间表，一方面要主动向承担先期研究任务的国家实验室和相关机构提供样品，另一方面依照SFDA发布的指导原则自行开展研究工作，用试验数据来考量自身产品与被仿产品（原研药）的质量一致性。

 

通过评价的产品，企业要严格按照工艺、处方和原辅材料以及制剂的质量标准进行生产，确保产品的批间均一性、稳定性及质量一致性，并自觉接受监管部门的监督检查和产品抽验。对于达不到评价要求的，及时退出或通过变更处方和工艺的研究后继续开展评价工作，直至达到要求。总之，这项工作对企业来说，机遇与挑战并存，由于有国家政策的鼓励、支持和引导，早开展，早获益。

 

推行CRO管理规范

 

问：最近有一家本土临床CRO（合同研究组织）公司上市引起关注。2011年有51家临床试验机构或专业整改甚至取消资格，2012年SFDA对临床研究监管的“高压”态势还会持续吗？目前临床研究监管全面加强对临床CRO带来怎样的影响？会不会引发临床CRO产业出现新的格局？

 

张伟：是的，“重审批、强监管”是今年乃至“十二五”期间药品注册管理的指导原则，我们将继续加大对药物临床试验全过程的监管力度，其中加强对CRO的管理是保证药物临床试验质量不容忽视的一个重要环节。

 

从国际方面看，CRO行业的发达程度是衡量一个国家新药研发能力的重要标志之一。CRO在我国虽然起步较晚，但发展速度很快。

 

一方面数量已达几百家，形成近百亿市场规模，未来几年还将保持18%左右的行业增长；另一方面，CRO承接药物研究的项目逐年增多，如2010年SFDA批准的916个药物临床研究项目中，约有40%是CRO公司受申办者委托开展的，足以见其作用日益凸显。

 

然而，我国CRO行业的建设与发展是不平衡的。

无论是资质信誉、规模大小、人员素质和设备条件，还是自律意识、组织管理、质量保障和合同执行，CRO之间参差不齐，差异较大。特别是一些CR0在从事研发活动中存在编造试验数据和资料、弄虚作假、欺上瞒下的违法违规行为。

 

虽然说，前几年经历了药品注册申报集中整治的“大浪淘沙”，这种状况已经大为改观，但仍有少数“黑中介、黑代理”浮出水面，继续干着玷污行业声誉的勾当。

 

为了加强对CRO的监管，促进CRO行业的健康发展，保证药物研究质量，SFDA正在结合药物研究管理法规的制修订工作，探索建立和推行CRO登记备案管理制度，拟通过搭建药物研究信息服务平台向行业和社会公示CRO的基本情况、研发活动、检查结果和不良记录等信息，并根据其信用等级实施分类管理。

 

同时加强与CRO行业组织和协会的密切合作，支持和鼓励推广行业的《CRO临床试验服务管理规范》，完善CRO的质量保证体系建设，加强临床研究监查员的培训和探索实行资格认定管理，充分发挥好行业组织和协会在政府管理部门与研究机构、生产企业之间的桥梁和纽带作用。

 

 

整整一个星期，这个空间又无法打开。

服务器坏了。

除了一些已在报纸发表的文章，这里的所有文字，图片我都没有存底。在小成成与运营商交涉期间，我甚至想，如果所有数据和文字都丢失了怎么办呢？

如果真是那样，也只能坦然接受了。我对自己说。

好在小成成极力抢修，每天会告诉我：图片打捞回来了，数据捡回来了，今天终于说，你去试试，可以打开了，看看有什么东西不见了？

努力解决问题，永远是一个程序员的思维逻辑。

除了一些热心朋友的评论，所有文章都在。

发自上海

 

展台上除环保袋无一张广告宣传单、不接受任何企业赞助，在这个最能直接反映临床研究市场发展情况的药物信息协会（DIA）中国年会上，所有讲者不收取讲课费，甚至用自己所在职公司的时间和差旅费来参加会议，药厂则把有雇员能获DIA邀请作为讲者视作一种荣耀，这在中国制药学术界实在少见。

5月20日是国际第八届临床试验日，DIA年会也在中国步入第四个年头。

事实上，早在2006年，《医药经济报》就在全国率先报道普林斯顿DIA年会上一场关于中国和印度研发实力较量的研讨。

国际上对中印感兴趣的话题在于，如何将两国牢牢嵌入西方新药开发链条的最低端，即利用亚洲这两个人口大国的病人资源，加快专利药在发展中国家上市。

也是在那一年，国际多中心临床试验的概念逐渐在中国药监高层明晰，彼时也是外企在中国开展临床试验的高峰期。

兴建研发中心犹如圈地运动，由此展开一场以外企研发注册需求与中国基于仿制药监管审批法规上的博弈，而审批时限、I期临床、IND机制、GRP这些名词对于彼时大多数仍处于一拥而上申报仿制药的国内企业来说，陌生而遥远。

经历了清理整顿、集中审批的阵痛、伴随着鼓励创新的国策制定，新版《药品注册管理办法》的出台，面对全球同步开发大潮的席卷，无论是国家监管层面，还是民族企业都猛然觉醒：唯有追求源自于临床需求的创新和质量品质才是我国制药行业的强国之路。

尤为让人振奋的是，2012年5月10日SFDA《关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知》的出台，意味着长期以来我国新药注册实行“两报两批”、“批临床”的审批禁锢有望打破，IND机制的建立作为科学法规基石，令鼓励创新不再是一句空话。

从普林斯顿的年会走来，6年过去，DIA迎来了首位来自中国的全球主席。而在药物研发领域，中国的地位也日渐提升。西方药企从仅把中国作为试验操作基地，转而将其视为潜在药物创新战略主导国和潜力巨大的新兴市场。

然而，一个值得思考的现象是，在这样顶尖级的国际药物研发会议上，在1000多名参会者里，在针对创新药开发专设的转化医学、数理统计、审评科学决策的种种专场演讲中，除了江苏恒瑞、先声制药、深圳微芯、浙江贝达这些率先迈步的代表，国内制药企业的身影依然十分少见。

面对标准日趋严格的监管环境，在跨国药企对创新概念及模式重新思考、国内药企仿创能力越来越强的今天，该如何正视中国药品创新能力与机遇？

这里面，除了新药开发关键环节——临床试验巨大的技术鸿沟需要逾越，如何实现科学无国界、药物开发无国界、患者及时获得最新最好的药物无国界的共同理念，更需要国内外企业共同正视。

或许，年会上研发临床国际注册法规等技术性话题偏离国企主流关注焦点，而更多的，中国本土医药企业总是无奈的将自己与跨国药企天然地划分在不同阵营，甚至拒绝把他们当作标杆进行学习。

一个没有标杆的企业和一个没有标杆的产业都将难以胜任自我超越的重负。“迅速做大做强”不是空喊的口号。

铬超标胶囊事件再次提升了打假和净化市场秩序体的现实紧迫感。然而监管的根本是确保品质。只有追求鼓励创新才是解决现实问题的真正源泉。没有什么能够阻挡创新的步伐。倡导创新，特别追求源自于临床需求的创新和质量品质，《医药经济报》正如6年前那场普林斯顿年会的报道那样，始终关注前沿领袖的声音，引领行业前行。